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2020

    

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    科研快訊 | 新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的研究進(jìn)展（一）


    新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的研究進(jìn)展（一）






    


1.小分子化學(xué)藥物的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)及虛擬篩選



1.1 以2019-nCoV-3CL水解酶為靶標(biāo)



　　2020年1月25日，饒子和/楊海濤團(tuán)隊(duì)快速表達(dá)了2019-nCoV 3CL水解酶(Mpro)并獲得了高分辨率晶體結(jié)構(gòu)(PDB ID：6LU7)。同日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所和上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所抗2019-nCoV病毒感染聯(lián)合應(yīng)急攻關(guān)團(tuán)隊(duì)報(bào)道了綜合利用虛擬篩選和酶學(xué)測(cè)試相結(jié)合的策略進(jìn)行藥物篩選，發(fā)現(xiàn)了30種可能對(duì)2019-nCoV有治療作用的藥物、活性天然產(chǎn)物和中藥。候選藥物包括蛋白酶抑制劑茚地那韋(Indinavir)、沙奎那韋(Saquinavir)、洛匹那韋(Lopinavir)、卡非佐米(Carfilzomib)、利托那韋(ritonavir)等12種抗HIV藥物，2種抗呼吸道合胞病毒藥物，1種抗人巨噬病毒藥物，1種抗精神分裂癥藥物，1種免疫抑制劑以及2種其他類藥物;發(fā)現(xiàn)含有“二苯乙烯”結(jié)構(gòu)的孟魯司特以及植物藥活性成分虎杖苷和脫氧土大黃苷與Mpro結(jié)合較好，可能對(duì)病毒有抑制作用;在前期抗SARS研究及計(jì)算機(jī)模擬基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)老藥肉桂硫胺、環(huán)孢菌素A可能對(duì)2019-nCoV有效，其中肉桂硫胺是上世紀(jì)70年代用于抗精神分裂癥的藥物，對(duì)冠狀病毒3CL水解酶具有抑制作用，免疫抑制劑環(huán)孢菌素A可以阻止病毒的核衣殼蛋白與人的環(huán)孢親和素A相互結(jié)合，已有研究表明聯(lián)用干擾素和環(huán)孢菌素A能顯著抑制冠狀病毒在人類支氣管和肺部復(fù)制及造成的組織損傷。他們研究還發(fā)現(xiàn)，虎杖、山豆根等中藥材中可能含有抗2019-nCoV有效成分。(請(qǐng)參考：http://www.simm.cas.cn/xwzx/kydt/202001/t20200125_5494417.html )






圖1. 2019-nCoV 3CL水解酶(Mpro)晶體結(jié)構(gòu)



 



1.2 以2019-nCoV-PLP蛋白酶為靶標(biāo)



　　研究表明，冠狀病毒nsp3編碼的木瓜樣蛋白酶(papain-like protease，PLP)在病毒基因組復(fù)制及逃避宿主抗病毒天然免疫中發(fā)揮重要作用，是冠狀病毒感染人類所必需的重要蛋白，也是藥物開(kāi)發(fā)的良好靶點(diǎn)。2020年1月28日華中科技大學(xué)李華教授等組成的聯(lián)合攻關(guān)小組發(fā)現(xiàn)2019-nCoV蛋白序列中2019-nCoV-PLP序列與SARS-CoV-PLP具有86%的氨基酸同源性。因此，他們使用同源建模的方法模擬了2019-nCoV_PLP的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，明確了它的藥物結(jié)合口袋，運(yùn)用基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)虛擬篩選方法，從化合物庫(kù)中篩選得到33個(gè)2019-nCoV_PLP的潛在抑制劑。(請(qǐng)參考：http://news.hust.edu.cn/info/1002/37436.htm )






圖2. 潛在的抑制劑與2019-nCoV_PLP結(jié)合示意圖。



 



1.3 以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE2為靶標(biāo)



　　2020年1月21日，中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所郝沛研究員等合作于SCIENCE CHINA Life Sciences(《中國(guó)科學(xué)：生命科學(xué)》英文版)期刊在線發(fā)表的通訊文章使用計(jì)算機(jī)模擬的方法發(fā)現(xiàn)了，2019-nCoV的S-蛋白的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(RBD)與人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE2的結(jié)合作用較強(qiáng)。他們認(rèn)為S-蛋白-ACE2結(jié)合通路可能是武漢新型冠狀病毒具有較高公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)的原因之一。因此，ACE2也可能用于2019-nCoV的治療研究。(請(qǐng)參考：http://engine.scichina.com/publisher/scp/journal/SCLS/doi/10.1007/s11427-020-1637-5?slug=fulltext)






　　圖3. 與人ACE2分子(品紅色帶)相互作用的2019-nCoV S-蛋白的結(jié)構(gòu)模型。中圖：2019-nCoV S-蛋白(棕色帶)與SARS-nCoV S-蛋白(淺藍(lán)色帶)的結(jié)構(gòu)重疊。左圖：顯示了該區(qū)域中S蛋白中的Arg426與ACE2中的Gln325 / Glu329之間的氫鍵相互作用。右圖：顯示了S蛋白中Tyr436與ACE2中Asp38 / Gln42之間氫鍵相互作用的區(qū)域。



2 已知藥物的使用



2.1 小分子藥物



　　2020年1月24日，武漢金銀潭醫(yī)院黃朝林根據(jù)2019年12月16日至2020年1月2日的41名患者的臨床數(shù)據(jù)發(fā)表文章報(bào)道了洛匹那韋/利托那韋片(Lopinavir/ritonavir，LPV/r，商品名：克力芝)聯(lián)合治療2019-nCoV感染的肺炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。根據(jù)過(guò)往洛匹那韋/利托那韋片對(duì)SARS-CoV感染的患者有“實(shí)質(zhì)性的臨床益處”的結(jié)果推測(cè)，這種療法可能對(duì)2019-nCoV感染的患者有效。[1](請(qǐng)參考：The Lancet 2020, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5)目前，國(guó)家衛(wèi)健委已將治療艾滋病藥物洛匹那韋/利托那韋片納入《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行版)》。



　　2020年1月27日，美國(guó)Science期刊刊登了一篇評(píng)論稱，由Gilead(吉利德制藥)開(kāi)發(fā)的抗埃博拉病毒藥物Remdesivir (GS-5734)可能更適合冠狀病毒的治療。該藥物目前仍處于臨床階段，是一種病毒聚合酶的抑制劑。同時(shí)，他們也指出使用該類藥物與單克隆抗體聯(lián)合用藥的效果可能最佳。(請(qǐng)參考：https://www.sciencemag.org/news/2020/01/can-anti-hiv-combination-or-other-existing-drugs-outwit-new-coronavirus )






圖4. 近日?qǐng)?bào)道的幾種對(duì)2019-nCoV可能有效的幾種藥物



　　2020年1月28日，武漢病毒研究所與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所聯(lián)合報(bào)道了在細(xì)胞層面上對(duì)2019-nCoV有較好抑制作用的Remdesivir、氯喹(Chloroquine，Sigma-C6628)、利托那韋(Ritonavir)等三種已知藥物。(請(qǐng)參考：http://www.cas.cn/zt/sszt/kjgzbd/mtbd/202001/t20200129_4732980.shtml )



2.2 單克隆抗體



　　2020年1月28日，復(fù)旦大學(xué)應(yīng)天雷等在bioRxiv在線發(fā)表的一篇文章中比對(duì)2019-nCoV和SARS-nCoV的S-蛋白的RBD相似度為73%，因此已發(fā)現(xiàn)的SARS-nCoV抗體可能可以用于治療2019-nCoV。他們通過(guò)比較多種SARS-nCoV單克隆抗體與2019-nCoV RBD結(jié)合的親和力，發(fā)現(xiàn)CR3022抗體具有明顯的結(jié)合，證明了這種抗體可能可以作為預(yù)防和治療2019-nCoV的候選藥物。[2](請(qǐng)參考：bioRxiv 2020，doi: https://doi.org/10.1101/2020.01.28.923011 )






　　圖5. (a)從其蛋白質(zhì)BLAST序列進(jìn)行的2019-nCoV穗狀糖蛋白的系統(tǒng)發(fā)育分析;(b)2019-nCoV RBD與SARS-CoV RBD特異性抗體(m396、80R和F26G19)結(jié)合的計(jì)算機(jī)模擬結(jié)構(gòu)圖;(c)2019-nCoV RBD和SARS-CoV RBD的蛋白質(zhì)序列比對(duì)，只顯示參與SARS-CoV特異性抗體相互作用的主要?dú)埢?(d)比較計(jì)算機(jī)模擬的SARS-CoV-RBD和SARS-CoV-RBD特異性抗體的結(jié)合模式(第一行)和2019-nCoV-RBD和SARS-CoV-RBD特異性抗體的結(jié)合模式(第二行);(e)通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)確定單克隆抗體與2019-nCoV RBD的親和力。



3 疫苗研究進(jìn)展



　　據(jù)新華社報(bào)道，美國(guó)醫(yī)學(xué)專家正與中國(guó)同行合作研發(fā)針對(duì)新型冠狀病毒的疫苗。美國(guó)休斯敦貝勒醫(yī)學(xué)院(Baylor College of Medicine)教授Peter Hotz通過(guò)電子郵件表示，貝勒醫(yī)學(xué)院正在與美國(guó)得克薩斯大學(xué)、美國(guó)紐約血液中心以及中國(guó)上海復(fù)旦大學(xué)合作開(kāi)發(fā)疫苗。他表示，這是一項(xiàng)很好的國(guó)際合作，但疫苗研發(fā)需要時(shí)間。(請(qǐng)參考：http://m.xinhuanet.com/2020-01/23/c_1125497398.htm)






圖6. 疫苗制作時(shí)間周期



(圖片來(lái)源：https://www.who.int/csr/disease/swineflu/notes/h1n1_vaccine_20090806/zh)



 



參考文獻(xiàn)



[1] C. Huang, Y. Wang, X. Li, L. Ren, J. Zhao, Y. Hu, L. Zhang, G. Fan, J. Xu, X. Gu, Z. Cheng, T. Yu, J. Xia, Y. Wei, W. Wu, X. Xie, W. Yin, H. Li, M. Liu, Y. Xiao, H. Gao, L. Guo, J. Xie, G. Wang, R. Jiang, Z. Gao, Q. Jin, J. Wang, B. Cao, Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet 2020.



[2] X. Tian, C. Li, A. Huang, S. Xia, S. Lu, Z. Shi, L. Lu, S. Jiang, Z. Yang, Y. Wu, T. Ying, Potent binding of 2019 novel coronavirus spike protein by a SARS coronavirus-specific human monoclonal antibody. bioRxiv 2020.